Lilith (Cate Blanchett), een beruchte premiejager met een mysterieus verleden, keert met frisse tegenzin terug naar haar thuis: Pandora. Ook wel bekend als de meest chaotische planeet in het heelal. Haar missie: de vermiste dochter van Atlas (Édgar Ramírez) vinden, de grootste klootzak van het universum. Onderweg vormt ze een onverwacht bondgenootschap met een samengeraapt zootje buitenbeentjes. Roland (Kevin Hart) een huursoldaat op een missie, Tiny Tina (Ariana Greenblatt) een meisje met een voorliefde voor explosies, Krieg (Florian Munteanu) de gespierde bodyguard van Tina, Dr. Tannis (Jamie Lee Curtis) de excentrieke wetenschapper en Claptrap (Jack Black) de bijdehante robot. Samen nemen ze het op tegen buitenaardse wezens en gevaarlijke bandieten om zo Pandora’s meest explosieve geheimen te ontrafelen. Terwijl ze samen strijden, blijkt het lot van het universum in hun handen te liggen.